Dechreuodd y Colegio de San Juan de Letrán trwy alw ei hun yn "Colegio para mestizos" ac fe'i crëwyd ym 1548, ar fenter y Sbaenwyr penrhyn a welodd gynnydd yn nifer y mestizos a anwyd yn Sbaen Newydd a oedd angen addysg.
Dechreuodd y Colegio de San Juan de Letrán trwy alw ei hun yn “Colegio para mestizos” ac fe’i crëwyd ym 1548, ar fenter y Sbaenwyr penrhyn a welodd gynnydd yn nifer y mestizos a anwyd yn Sbaen Newydd a oedd angen addysg.
I ddod o hyd i'r sefydliad hwn, ni ofynasant am ganiatâd Viceroy Antonio de Mendoza, ond yn hytrach anfonwyd cynrychiolydd i Sbaen i gael awdurdodiad gan y brenin, a phenodwyd Don Gregorio de la Pesquera ar gyfer y genhadaeth honno. Enillodd y person â gofal hwn y Dystysgrif awdurdodi Frenhinol a gyhoeddwyd ar Awst 18, 1548. Yn ei ddechreuad, cafodd y Coleg gêm o 600 mil pesos o fwyngloddio, cyfraniadau preifat ac alms.
Cafodd ei arwain gan dri offeiriad: rheithor a dau gynghorydd, gallai'r rheithor bara blwyddyn yn ei swydd ac yna gallai'r ddau arall feddiannu'r rheithordy. Dysgwyd darllen, athrawiaeth Gristnogol, ac yna anogwyd y myfyrwyr mwy datblygedig i fynd i'r coleg.
Dirywiodd yr ysgol ar ddiwedd y 18fed ganrif, goroesodd tan Annibyniaeth ac ym 1821 cafodd hwb mawr ond diflannodd o'r diwedd ym 1857. Fe'i lleolwyd ar yr hen Calle de San Juan de Letrán rhwng Calle de Venustiano Carranza a Madero ar y palmant roedd yn wynebu'r dwyrain o flaen lleiandy San Francisco a oedd yn meddiannu'r stryd gyfan.
